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TP53 et MDS. Nature Medecine 2020

Mis en ligne : le 05 octobre 2020

« Nouveau » paradigme TP53 : les données de ce papier vont changer la prise en charge des patients porteurs d’un SMD »

Implications of TP53 allelic state for genome stability, clinical presentation and outcomes in myelodysplastic syndromes. E. Bernard et al. Nature Medecine 2020 doi: 10.1038/s41591-020-1008-z. Online ahead of print.

Les mutations du gène TP53 sont retrouvées dans tous les types de cancer et notamment dans les hémopathies malignes myéloïdes et lymphoïdes. En particulier, dans les leucémies aiguës myéloblastiques et les syndromes myélodysplasiques (SMD), ces mutations semblent associées à un pronostic péjoratif. Dans cette étude portant sur une cohorte internationale de 3324 SMD au diagnostic, l’équipe de Elli Papaemmananuil a réalisé un séquençage NGS ciblé incluant une analyse des variations du nombre de copies (CNV) et de perte d’hétérozygotie (LOH). Au moins une mutation de TP53 était détectée chez 378 patients (11%) séparés entre ceux avec une mutation isolée, ou monoallélique (125 patients) et ceux avec une anomalie associée du second allèle : autre mutation, délétion 17p ou 17pLOH (appelés TP53 multi-hit, 253 patients). Par rapport aux patients avec mutation monoallélique de TP53, ceux avec une mutation TP53 multi-hit présentaient plus souvent des caryotypes complexes et moins de mutations associées parmi les gènes ASXL1, TET2, SRSF2 ou encore SF3B1. Au niveau pronostic, les mutations multi-hit de TP53 étaient associées à une survie diminuée (HR : 2[1.6-2.6]) et à un risque augmenté de transformation leucémique (HR : 2.9[1.8-4.7]), indépendamment de la classification IPSS-R. A l’inverse, les mutations monoalléliques de TP53 n’avaient aucune influence sur le pronostic. Les mutations multi-hit de TP53 étaient détectées chez 10% des patients classées de pronostic très bon à intermédiaire selon l’IPSS-R, ce qui souligne l’intérêt d’intégrer ces anomalies à l’évaluation pronostique. Ces résultats multivariés ont été validés dans une cohorte indépendante de patients. L’étude du type de mutation de TP53 (tronquante, substitution ou mutation hotspot) montre qu’il n’influence pas le pronostic chez les patients avec anomalies bi-alléliques tandis que chez les patients avec mutation monoallélique les mutations hotspots étaient associées à une survie diminuée.

Ces résultats montrent que le statut mono ou bi-allélique des mutations de TP53 est impliqué dans les mécanismes oncogénétiques à l’origine de l’initiation et de l’évolution des syndromes myélodysplasiques. Les anomalies bi-alléliques engendrant une instabilité génétique sont responsables des anomalies chromosomiques ajoutées et du pronostic défavorable. A l’inverse les mutations monoalléliques semblent sous-clonales ou associées à des mutations d’autres oncogènes. Cette étude vient confirmer, sur une plus grande cohorte, l’observation de l’équipe de Sallman et al (1)  qui décrivait déjà l’impact de la VAF des mutations de TP53 sur le pronostic. Ce travail souligne l’intérêt de la détermination du statut des anomalies de TP53 avec une place déterminante des analyses CNV et LOH en NGS puisque plus de la moitié de ces anomalies n’était pas détectée en cytogénétique conventionnelle.

Da S, R K, C V, T C, Sm G, Kl M, et al. Impact of TP53 mutation variant allele frequency on phenotype and outcomes in myelodysplastic syndromes. Leukemia. 2016 doi:10.1038/leu.2015.304

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