La mise en évidence d’anomalies cytogénétiques et moléculaire au diagnostic dans les hémopathies myéloïdes est indispensable pour la stratification pronostique et le choix de thérapies ciblées. Ces dernières années, le recours au séquençage de nouvelle génération de panels ciblés de quelques dizaines à centaines de gènes s’est largement répandu dans nos laboratoires mais toujours en complément de techniques classiques tels que le caryotype ou la FISH. Dans cette étude Duncavage et al. ont évalué la faisabilité d’une approche par séquençage de génome entier pour la détection des mutations et anomalies chromosomiques dans les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) et les syndromes myélodysplasiques (MDS). Pour cela, un processus intégré complet a été développé sous le nom de « WGS ChromoSeq » (https://dls.wustl.edu/services-tests/chromoseq/) depuis le prélèvement avec la réalisation des librairies en 8 heures suivie du séquençage du génome entier (WGS) sur NovaSeq 6000 avec une couverture médiane de 60x et enfin une analyse bioinformatique. Un rapport est alors automatiquement généré ciblant les mutations sur 40 gènes (« génome clinique »), les variations du nombre de copies (CNV, >5Mpb) et les anomalies structurales parmi plus de 600 déjà décrites. Dans une première partie rétrospective du travail, les résultats du WGS de 146 patients ont été comparés aux techniques cytogénétiques classiques et le WGS permettait la détection de toutes les anomalies détectées par les techniques conventionnelles et également de 13 nouvelles anomalies de structures (dont 2 inv16 cryptiques) et 21 nouveaux CNV. Au niveau mutationnel, la comparaison avec un séquençage ciblé de profondeur moyenne 500x montrait une sensibilité du WGS de 87,5% pour la détection des mutations sur les gènes pronostiques de l’ELN (ASXL1, CEBPA, FLT3, NPM1, RUNX1 et TP53). Par la suite la même approche a été évaluée prospectivement chez 117 patients avec un délai médian de rendu des résultats de 5 jours ! De nouvelles anomalies étaient mises en évidence par WGS chez 29 patients et permettaient le reclassement pronostique de 19 d’entre eux (selon ELN pour LAM et R-IPSS pour MDS). Enfin, les auteurs ont évalué l’impact pronostique du WGS chez 71 patients avec une LAM non transplantés. Le WGS permettait le reclassement de 8 d’entre eux selon la classification de l’ELN ce qui réduisait le nombre de patient de risque intermédiaire. De manière intéressante, les patients de risque intermédiaire présentaient un pronostique semblable aux patients de faible risque après reclassement. Il est à noter que le ratio des mutations FLT3-ITD était déterminé par PCR classique.

Cette étude fascinante montre la faisabilité d’une telle approche, rendue possible avec la dernière génération de séquenceurs. Au niveau du coût, les auteurs l’estiment entre 1300 et 2500$ par échantillon tout compris en soulignant qu’elle permet de limiter la multiplication des examens. A l’heure où en France les premiers résultats de WGS chez des patients avec des pathologies hématologiques commencent à être rendus par les plateformes France Génomique 2025, une généralisation de cette approche à tous les diagnostics avec un tel délai de rendu n’est envisageable qu’à long terme. Au-delà du changement technologique, il reste aussi à démontrer le bénéfice pour le patient d’une telle approche puisque la sensibilité de détection n’est pas parfaite et l’impact pronostique des anomalies nouvellement détectées est non connu car les classifications pronostiques usuelles sont issues d’études avec des techniques ‘classiques’.