• Driver Mutation Acquisition in Utero and Childhood Followed By Lifelong Clonal Evolution Underlie Myeloproliferative Neoplasms – Williams et al.

Dans ce travail réalisé par l’équipe de PJ Campbell au Sanger Institute, l’architecture clonale de 10 patients avec un syndrome myéloprolifératif JAK2-muté a été étudiée par séquençage du génome de colonies dérivant de progéniteurs hématopoïétiques (952 colonies au total). Des résultats du séquençage a pu être reconstruit la phylogénie des mutations depuis l’embryogénèse comme cela a été décrit chez un sujet sain (Lee-Six et al. Nature 2018). Ce travail montre que la mutation JAK2V617F était acquise la plupart du temps in utero ou durant l’enfance et que le temps de latence avant le développement du syndrome myéloprolifératif était de 34 ans en moyenne (20-54).  Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) JAK2-muté présentaient un taux de mutations somatiques plus élevé et des télomères plus courts que les CSH non mutées, reflétant un nombre de divisions cellulaires plus grand. Le taux d’expansion clonale du mutant JAK2 semble être déterminant dans le développement du syndrome myéloprolifératif et dans le temps de latence avant celui-ci. Ce travail montre donc que l’acquisition de la mutation JAK2V617F survient durant les premières années de vie. La détection précoce de cette mutation et la détermination du taux d’expansion clonal pourrait permettre d’identifier très précocement les patients qui développeront un syndrome myéloprolifératif.

• Loss of Dnmt3a Confers Resistance to Pegifnα in JAK2-V617F Mouse Model – Stetka et al.

 L’interféron α2 pégylé est le traitement des syndromes myéloprolifératifs (SMP) permettant une réduction significative de la charge allélique via un effet direct sur le cloné muté. Toutefois une réponse moléculaire n’est pas obtenue chez tous les patients et de précédentes études suggèrent que les mutations additionnelles peuvent être associées à une résistance. Dans ce travail, Jan Stetka et al. ont étudié, à l’aide d’un modèle murin, l’impact d’une perte de fonction de Dnmt3A sur le traitement à l’Interféron. Les souris avec délétion homozygote de Dnmt3a présentaient une résistance au traitement et, paradoxalement, l’interféron (comparé au placebo) chez ces souris conduisait à un phénotype plus agressif de SMP lors de greffe secondaire.

• Mutations d’ETNK1 : quand la mitochondrie s’emballe !

 ETNK1 Mutations in Atypical Chronic Myeloid Leukemia Induce a Mutator Phenotype That Can be Reverted with Phosphoethanolamine. Dileta Fontana et al.

En 2015, Gambacorti-Passerini et al identifiaient des mutations somatiques récurrentes d’ETNK1 dans la LMC atypique, induisant une altération de l’activité enzymatique d’ETNK1 avec diminution de la concentration intra-cellulaire de phosphoethanolamine (P-Et). Mais quel impact pour la cellule et plus largement la tumeur ? C’est l’objet d’une nouvelle étude menée par cette même équipe, présentée à la session Late Breaking Abstracts de l’ASH et publiée dans Nat Comm !

Grâce à des lignées cellulaires mutées ETNK1^N244S et ETNK1 knock-out (KO) générées par CRISPR/CAS9, ils montrent une hyperactivation des mitochondries dans les lignées mutée ou KO en comparaison avec les WT. Ils observent également une augmentation de la production des ROS dans les lignées mutées ou KO, une accumulation d’oxo-guanine (marqueur de lésions de l’ADN liées aux ROS) induisant un phénotype «mutateur» et la présence accrue de lésions double-brin de l’ADN dans les lignées mutées ou KO. Lorsque les cellules mutées sont supplémentées en P-Et, l’activité des mitochondries ainsi que la production des ROS sont restaurées à un niveau normal. Le phénotype « mutateur » est également réverté, suggérant ainsi le rôle de ce métabolite dans les altérations mises en évidence. Pour aller plus loin, les auteurs ont isolé les complexes mitochondriaux de phosphorylation oxydative et ont montré le rôle du P-Et : il agit en tant qu’inhibiteur compétitif sur le complexe SDH (succinate deshydrogenase) vis-à-vis de son substrat naturel, le succinate.

En conclusion, les mutations « perte de fonction » d’ETNK1 entrainent une hyperactivité mitochondriale avec production accrue de ROS via la perte de compétition entre P-Et et succinate et conduisent à l’accumulation de nouvelles mutations dans la tumeur. Des données in vitro suggèrent que ce mécanisme est bloqué par un traitement avec du P-Et, supprimant ainsi l’apparition de nouvelles mutations médiée par le phénotype mutateur ETNK1 dépendant. Des études in vivo doivent compléter cette observation, notamment pour évaluer l’impact sur le risque de progression des leucémies ETNK1^MUT.

1. Fontana, D. et al. ETNK1 mutations induce a mutator phenotype that can be reverted with phosphoethanolamine. Nat. Commun. 11, 5938 (2020).